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專題報導

有毒中藥炮製品之藥理與應用~2

-----〈接上篇〉-----

◎附子及炮製品

附子為毛茛科植物烏頭Aconitum carmichaeli Debx.子根的加工品。主要產於四川省的江油縣、安縣。每年六月下旬至八月上旬採挖,除去母根、鬚根及泥沙,習稱“泥附子”。附子辛、甘、大熱、有毒。歸心、腎、脾經。具有回陽救逆,補火助陽,逐風寒裏邪等功效。

附子有毒,必須經過炮製處理,通常有鹽附子、白附片、黑附片等品目。

I. 毒性試驗[5-10]

附子毒性受多種原因的影響而有很大差異,如產地、採收加工、炮製、水煎時間等,凡影響附子烏頭鹼類生物鹼含量的因素均可影響其毒性。如有報導熟附片煎劑灌服對小鼠的LD50為17.4g/kg,靜脈注射為3.52g/kg。另有報導小鼠腹腔注射為26.3g/kg,120℃處理40min的附子毒性僅為生附子的1/5~1/350,灌服的LD50在100g/kg以上。室溫、配伍、鼠品系等也均影響其毒性大小。

烏頭鹼給小鼠灌服、皮下注射、腹腔注射或靜脈注射的LD50為1.8mg/kg,0.295mg/kg,0.3~0.38mg/kg,0.12~0.27mg/kg,大鼠靜脈注射的最小致死量為0.102mg/kg,蛙、兔、豚鼠的LD50分別為0.075~1.65mg/kg、0.04~0.05mg/kg、0.06~0.12mg/kg。中烏頭鹼給予小鼠灌服、皮下注射、腹腔注射和靜脈注射的LD50分別為1.9mg/kg、0.2~0.26mg/kg、0.21~0.30mg/kg、0.1~0.13mg/kg,而次烏頭鹼則分別為5.8mg/kg、1.19mg/kg、1.10mg/kg和0.47mg/kg。化學結構稍加改變的苯甲醯烏頭胺對小鼠的LD50腹腔注射為70mg/kg,靜脈注射為10~23mg/kg,苯甲醯中烏頭胺分別為240mg/kg及21mg/kg,苯甲醯次烏頭胺為120mg/kg、23mg/kg,烏頭原鹼小鼠靜脈注射的LD50為116.5~120mg/kg,為烏頭鹼的430~1000倍。去甲烏藥鹼小鼠LD50灌服為3.35±0.38g/kg,腹腔注射為300±9mg/kg,靜脈注射為58.9±2.3mg/kg,每日腹腔注射30mg/kg,連續一月無明顯毒性,每日靜脈注射10μg/kg,連續十四天對犬也無明顯毒性。

炮製對附子的毒性和作用有明顯影響。由於烏頭鹼類毒性成分的存在,強心作用不易出現,生附子無強心作用,劑量稍大即出現心律失常,傳導阻滯;但烏頭鹼不耐熱,在炮製過程中大部分被破壞,故炮製後的附片及鹽附子均表現顯著強心作用,但鎮痛作用減弱,而劑量過大亦可出現心律失常。白附片、黑附片等因加工方法類似,生物鹼含量十分相似,炮製品的總生物鹼含量下降為原生藥的1/6~1/9,而雙酯型烏頭鹼類生物鹼的含量只相當於原藥的1/100左右。鹽附片因加工條件比較溫和,總生物鹼與上述附片類似,而雙酯型生物鹼比上者高得多。總生物鹼不能反應藥材毒性,應根據雙酯型生物鹼來測定生藥毒性。

II. 藥理作用[11]

1. 對心血管系統的影響

附子煎劑、久煎煎劑、水溶性部分等對蛙、蟾蜍及溫血動物心臟,不論是正常狀態或處於衰竭狀態均有明顯強心作用。其強心成分主要有消旋去甲基烏藥鹼、棍掌鹼氯化物、去甲豬毛菜鹼等。附子煎劑的強心作用不因煎煮時間延長而減弱,而其致心律失常作用則因久煎而減弱或消失,此因其所含主要致心律失常成分烏頭鹼在煎煮中逐漸水解為毒性極低的單酯型生物鹼以至胺醇類生物鹼,而附子強心成分則耐水煎。消旋去甲基烏藥鹼在附子中含量甚少,但活性很強。對於心力衰竭之心臟,消旋去甲基烏藥鹼的強心作用更明顯,能使每搏搏出量、心輸出量和心臟指數等的降低明顯改善。棍掌鹼氯化物具α受體刺激、強心及升壓作用。去甲豬毛菜鹼為弱的β腎上腺素受體刺激劑。

2. 對心律的影響 

烏頭鹼、中烏頭鹼、北草烏鹼和次烏頭鹼均有強的致心律失常作用;烏頭鹼給與達一定劑量均可引起多種溫血動物心律失常,隨劑量增大,先後出現心動過緩、心動過速、室性期外收縮、室性心動過速、室顫,直至心跳停止。

不含烏頭鹼的附子水溶性部分無論灌服或靜注均可對抗烏頭鹼所致大鼠心律失常,並迅速扭轉已發生的心律失常。消旋去甲基烏藥鹼對多種實驗性過緩型心律失常均有明顯防治效果,其抗緩慢型心律失常作用的機理與其直接作用於心肌細胞、刺激心肌細胞β受體有關。

3. 抗炎作用 

附子有顯著的抗炎作用,能抑制蛋清、角叉菜膠、甲醛等所致大鼠足跖腫脹,抑制醋酸所致毛細血管通透性亢進,抑制肉芽腫形成及佐劑性關節炎,不同的附子製劑抗炎作用略有不同。附子抗炎作用的主要有效成分有認為是烏頭鹼類化合物,烏頭鹼類化合物很小劑量即有顯著抗炎效果,如對於巴豆油所致小鼠耳腫脹,烏頭鹼的半數抑制劑量(LD50)為0.07mg/kg,較吲哚美辛強得多。中烏頭鹼的作用與烏頭鹼相似,而次烏頭鹼的抗炎作用強度僅為烏頭鹼的1/5~1/8。此外,消旋去甲基烏藥鹼也有抗炎活性。

4. 對中樞神經系統的影響

中烏頭鹼和烏頭鹼分別對腹腔注射醋酸所致小鼠及電流刺激尾部所致大鼠的疼痛反應有明顯鎮痛作用。鎮痛作用屬中樞性,可能通過多巴胺或去甲腎上腺素系統而起作用。中烏頭鹼、次烏頭鹼也有鎮痛作用,前者作用較烏頭鹼強二倍,後者則較烏頭鹼弱。生附子還有一定中樞鎮靜作用,可減少小鼠自發活動,延長環己巴比妥鈉所致麻醉時間,在附子所含成分中,烏頭鹼也有鎮靜作用。

5. 小鼠常壓耐缺氧實驗

將小白鼠按體重隨機分3組,每組8隻,腹腔注射0.3mL/10g,對照組為等量的生理鹽水,注射後20分鐘,按拉丁方配對,將兩鼠同時放入經容量標定的250mL磨口廣口瓶中(預先加入鈉石灰5g),加蓋密封。開始計時,記錄小鼠死亡時間。附子組有明顯的常壓耐缺氧作用,附子除去毒性生物鹼後,常壓耐缺氧作用減弱,甚至消失,與對照組比較無明顯差異;而與附子組比較有極顯著差異。顯示附子醚溶性的毒性成分雙酯型二萜生物鹼在這一指標下,是重要的有效作用成分。

6. 鎮痛實驗

採用熱板法,選取雌性小鼠30隻,隨機分為3組,每組10隻,給藥濃度、途徑和給藥量均與常壓耐缺氧實驗相同。附子組有較強的鎮痛作用;附子除去毒性成分後,其鎮痛作用明顯減弱,附子的毒性成分是其鎮痛作用的主要成分。

7. 其他作用 

附子煎劑對冷凍所致小雞及大鼠的體溫下降有保護作用,並能延緩冷凍所致死亡時間。消旋去甲基烏藥鹼還具有顯著平喘作用,10-10濃度即可使豚鼠氣管鬆弛;在小鼠肺支氣管灌流中,可明顯對抗5-HT所致平滑肌痙攣;2mg/kg皮下注射或0.1%噴霧均可對抗組織胺所致豚鼠喘息,肺溢流試驗中並能對抗組織胺所致豚鼠呼吸道阻力增高。

III. 臨床應用

1. 附子辛熱燥烈,有毒通行十二經脈,走而不守,外達皮毛而除表寒,內達臟腑而溫冷痛,具有回陽益火,溫中散寒的功效。其適應症為:“寒”字,或為表寒,或為裏寒,均可投以附子。結合其他證候,適當配伍應用。

2. 附子的用量不宜過大,以免中毒。附子臨床應用有一定的量效關係,即臨床療效隨著附子的用量而增加。但須結合患者的年齡、體質、腎功能的情況,從小劑量(3g)逐漸增加用量,一般加強補藥作用時用1.5~4.5g;用作強心、溫中散寒止痛作用,用4.5~9g;搶救虛脫、休克時,大劑量有時用至18~20g,甚至30g,但必須由有經驗的醫生使用。

3. 掌握適當的煎煮方法

附子有毒是人人皆知的。在臨床應用的附子雖經炮製,但附子中毒的病例臨床上屢見不鮮,近年來文獻報導千餘例,這與附子的煎煮方法有關。原則上附子用量越大,需要先煎的時間則越久。傳統煎煮法:《傷寒論》中亁薑附子湯,以水三升,煮取一升。《金匱要略》中桂枝附子湯,以水六升,煮取二升。減少了臨床附子的毒性反應。

【參考文獻】

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11.  張爲亮、徐楚江、楊明、沈映君.  附子毒效關係的實驗研究, 廣西中醫藥, 1997,3:43.

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