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研究成果

加味逍遙散品質評價創新精進成果 第一報

財團法人台灣必安研究所

摘自新醫藥週刊第2563期

台灣必安研究所延續先前提出「中藥濃縮製劑品質評價新思維」的概念,以多元多指標指紋圖譜分析方式,完整解析中藥濃縮製劑,目前已完成葛根湯品質創新精進評價。本文將針對國內使用頻率最高的中藥複方-加味逍遙散,進行品質評價創新分析。加味逍遙散始記於宋朝【太平惠民和劑局方】,由當歸、白朮、白芍、柴胡、茯苓、炙甘草、牡丹皮、山梔子、煨薑及薄荷,共10味藥材所組成,功效為疏肝解鬱、清熱涼血,主治肝鬱血虛發熱、月經不調、怔忡不寧等症狀。近年常用於舒緩女性更年期障礙相關症狀。根據健保資料庫顯示,加味逍遙散為國人最常使用的中藥複方。

台灣必安研究所利用已建立的各種分析平台,全面解析中藥濃縮製劑組成比例,針對順天堂藥廠所生產的加味逍遙散濃縮顆粒,進行以下各分項分析:

一、有機小分子化合物

現今評價中藥濃縮製劑品質仍然以有機小分子化合物為主,但台灣中藥典第二版無記載中藥複方指標成份管控項目,而在中華人民共和國藥典2015年版中收錄的「加味逍遙丸」複方,則僅以白芍及牡丹皮中芍藥苷為管控指標,實不足以用來評估整個複方之品質。根據衛生福利部中醫藥司委託大專院校進行市售加味逍遙散濃縮顆粒指標成份及規格範圍統計,結果顯示,依據不同藥廠規範,個別選擇性的挑選白芍/牡丹皮的芍藥苷(各廠規格落在0.5-10.6 mg/g)、炙甘草的甘草素(各廠規格落在0.4-5.1 mg/g)及山梔子的梔子苷(各廠規格落在1.2-10.6 mg/g)。由此數據可知,台灣中藥濃縮製劑廠針對加味逍遙散濃縮顆粒的指標成份選擇及規格制定大不相同,對於中醫師或民眾在選擇產品,以及如何正確性的評估加味逍遙散濃縮顆粒品質上,將會造成一大困擾。

因此,台灣必安研究所以多指標成份分析概念,針對加味逍遙散各組成藥材於藥典中的品質評價指標進行多指標評估:

  1. 當歸:阿魏酸(ferulic acid, FA)及藁本內酯(ligustilide, LG)
  2. 白朮:蒼朮內酯(atractylenolide III, AT-III)
  3. 白芍/牡丹皮:芍藥苷(paeoniflorin, PF)及丹皮酚(paeonol, PN)
  4. 柴胡:柴胡皂苷A, C, D及 b2(saikosaponin, SA, SC, SD, Sb2)
  5. 炙甘草:甘草素(glycyrrhizin, Gly)及甘草苷(liquiritin, Liq)
  6. 山梔子:梔子苷(geniposide, GP)
  7. 煨薑:薑辣素(6-Gingerol, 6-G)及薑烯酚(6-Shogaol, 6-S)

以上選擇8種藥材,共14個指標成分進行評估。

經HPLC多指標成份分析後,加味逍遙散HPLC 3D指紋圖譜呈現如圖一,清楚的解析加味逍遙散內各指標成份的分布。定量計算後結果如圖二。白芍於加味逍遙散中扮演養血而斂陰的角色,其主要功效成份-芍藥苷為本複方中含量最多;山梔子能瀉三焦鬱火,其主要功效成份-梔子苷則為本複方中含量次多,完全符合加味逍遙散之功效訴求。除了這兩味藥材之外,其餘藥材及其組成皆有一定的比例,不偏重於單一藥材指標含量,這正是傳統中藥五千年來最經典之處。不同的藥材經過共同煎煮後,自然而然的調和為該方劑內最適當的組成比例,並非追求單一藥材指標含量最高,而是以符合古方煎煮方式(現稱標準湯劑)為最終的目標。經指標成份含量加總後,順天堂加味逍遙散濃縮顆粒內有機小分子化合物約莫僅佔2%。

二、單糖及雙糖

單糖及雙糖為植物中重要的一次代謝物,也是中藥濃縮製劑除了賦型劑之外含量最多的組成因子,藥材本身經過煎煮之後便會釋出葡萄糖、蔗糖或果糖等不同型態結構。由於糖類成份結構不具紫外線吸收特質,台灣必安研究所利用高效液相層析儀(HPLC)串聯蒸發光散射檢測器(Evaporative Light Scattering Detector, ELSD)進行順天堂加味逍遙散濃縮顆粒單糖及雙糖含量檢測,結果如下,順天堂加味逍遙散濃縮顆粒中葡萄糖約1.7%、果糖約3.1%及蔗糖約11.2%,因此單糖及雙糖共約佔了16%的含量。

三、多醣體、蛋白質、胺基酸及核苷

多醣體為構成植物組織架構的重要成份,不同於單糖及雙糖可利用HPLC-ELSD進行含量偵測,台灣必安研究所利用滴定法及HPLC分析順天堂加味逍遙散濃縮顆粒,其多醣體、胺基酸與核苷含量,總合約占20.5%。

四、灰分與無機元素

雖然濃縮顆粒為藥材經煎煮、濃縮及造粒後而得,仍會含有少量灰分,順天堂加味逍遙散濃縮顆粒總灰分經測得後約為3%。

台灣必安研究所已於2006年在知名國際期刊Journal of Separation Science發表微量元素分析論文,可利用ICP/MS同時分析中藥複方-甘露飲中70種微量元素。應用此分析條件進行順天堂加味逍遙散濃縮顆粒內微量元素分析,結果顯示,不論是中醫藥司規範的總重金屬含量、個別重金屬含量,以至於應用於新藥開發所應遵循的ICH Q3D regulation,順天堂加味逍遙散濃縮顆粒皆符合相關規範,70種微量元素總合約1.5%。

維持人體健康,除需規範總重金屬含量限制外,其它微量元素如鈣(Ca)、鉀(K)、鎂(Mg)與鋅(Zn)等,在一定的含量範圍內是有助於維持正常生理活性。分析結果顯示,順天堂加味逍遙散濃縮顆粒K含量約在11,000 ppm、Ca與Mg含量則皆約在2,000 ppm左右。數值雖然看起來不低,但換算成日服量計算,順天堂加味逍遙散濃縮顆粒一日服用量中K含量遠低於兩根香蕉的含量,Ca及Mg含量更遠低於日常生活食物中所攝取得到的量。除了這些含量較高的微量元素外,其餘大部分皆在1 ppm以下(圖三)。民眾於服用此藥物時,實無需擔心會攝取過多微量元素而影響健康。

由於植物藥材種植土壤不同,藥材加工是否完全符合規範,是否以不當炮製方式或添加增重粉等因素,皆會影響最終產品微量元素的分布,這方面是民眾以往較忽略的一點,藉由此品質評價創新系統分析,更能為民眾健康把關。

五、水分含量

利用藥典規範乾燥減重方法測得,順天堂加味逍遙散濃縮顆粒水分含量約在4%左右。

結論

綜合以上各分析結果,順天堂加味逍遙散濃縮顆粒內各組成如下:賦形劑53%、有機小分子化合物2%、單糖及雙糖類16%、多醣及蛋白質、氨基酸與核苷酸20.5%、灰份與無機化合物4.5%及水份4%,繪製含量分佈如圖四

台灣必安研究所從事中藥科學化研究40餘年來,積極以現代科學分析方法,嘗試解開中藥這五千年以來老祖宗的智慧結晶。提出中藥品質評價新思維,期望能改變目前對於中藥濃縮製劑品質評價的固有印象,跳出僅針對少數指標成份進行管控的框架,台灣必安研究所未來將繼續針對中藥濃縮製劑由品質管控到藥效評估進行一系列的專題報導,帶給民眾更多更正確的用藥概念。