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研究成果

中草藥性腎損害~1

原載《順天醫藥》第2期,民國93年3月

台灣必安研究所、美國漢方醫藥研究所

前言

腎臟是藥物排泄的重要器官,大多數藥物在體內吸收後,需經腎小球濾過,近端小管分泌,遠端小管重吸收和小管上皮細胞降解等代謝過程排出體外。在這一過程中,腎臟對藥物的攝取、轉運、蓄積和排出構成了其腎毒副作用的基礎。與此同時,藥物分子可引起腎組織細胞內一系列代謝變化、亞細胞單位損害及細胞壞死,從而影響腎功能。由於解剖和生理上的特點,腎臟特別容易受藥物毒性作用的損害。首先,腎臟血流豐富,其重量僅佔體重的0.4%,但血流量卻佔心輸出量的25%,是血流灌注量最多的臟器。若血液中有腎毒性物質存在,腎組織就很容易受損害。腎臟逆流倍增的濃縮功能,使腎髓質和乳頭部藥物濃度明顯增高,故容易導致腎乳頭壞死。腎小管上皮細胞對一些藥物有分泌和重吸收功能,因而細胞內藥物濃度較高,這是腎小管上皮細胞極易變性壞死的主要原因之一[1]。

目前,臨床醫師對常用的腎毒性抗生素、解熱鎮痛藥、造影劑、利尿劑、和免疫抑制劑等化學藥物的毒副作用比較熟悉,普遍有較高的警覺心,也知所防範。但多年來,中草藥很少有副作用的片面認知,使人們忽略了中草藥腎毒性可能存在的事實。近十年來,隨著中草藥使用的範圍不斷擴大,中草藥對腎損害的病例報導也越來越多,在比利時竟發生了百人以上的因服用馬兜鈴屬草藥造成的快速進展性腎間質纖維化的大宗病案。本文將蒐集到的國內外文獻作一綜述,藉此引起國人對中草藥性腎損害的重視。

植物藥性腎損害的發病機理

植物藥性腎損害主要是由藥物的直接細胞毒作用和藥物觸發的免疫性反應而引起的。藥物的細胞毒作用可能通過干擾細胞的氧傳遞系統導致缺氧,改變細胞膜的通透性或抑制某些酶的功能,對腎小管細胞造成直接損害。損害程度與藥物濃度有關,藥物濃度低時,腎小管細胞功能會受影響;藥物濃度高時,則可使腎小管上皮細胞壞死,發生急性腎功能衰竭。免疫性腎損害是由於藥物作為外源性抗原觸發了免疫反應介導的腎組織病理改變,其中大部分病理類型為急性間質性腎炎,少數為腎小球病變。藥物的免疫性腎損害強度與藥物劑量無關。此外,因藥物引起的過敏性休克、脫水、瀰漫性血管內凝血等因素可使腎血流量減少,腎小球濾過率降低,而致腎損害,即所謂的藥物性腎前性腎損害[1]。

藥物性腎損害的臨床表現和診斷

藥源性腎損害臨床可分為急性間質性腎炎、腎小球腎炎、腎病綜合徵、梗阻性腎病、氮質血症等類型。其中急性間質性腎炎為最常見,其臨床表現包括腎小球濾過功能損害症狀,如氮質血症,嚴重者可出現急性腎功能衰竭;尚可有腎性糖尿、氨基酸尿、小分子蛋白尿等近端小管損傷的表現;也可有低滲尿、失鈉、貧血及腎小管酸中毒等遠端小管病變的表現;此外,發熱、皮疹、外周血嗜酸細胞增多等全身過敏症狀也很常見。腎活檢是確診的主要依據,主要病理變化為腎間質水腫,淋巴細胞、單核細胞、嗜酸性細胞浸潤,腎小管變性、壞死和上皮細胞再生。

引發腎損害的中藥

1. 含有馬兜鈴酸(aristolochic acid, AA)的中草藥

馬兜鈴酸是馬兜鈴科植物中的成份,馬兜鈴科共包括600多種不同的植物,散佈於世界各地。一些中草藥如廣防己(aristolochia fangchi)、關木通(aristolochia manshuriensis)等也屬於這一科。

1964年吳松寒首次報導2例服用關木通導致急性腎衰竭的病例,至二十世紀九十年代雖陸續有服用關木通引起急性腎衰竭的報告,但多發生在單劑50~250g,或單劑10~25g累積100g以上的大劑量個案,因而未引起重視。1993年比利時醫生Vanherweghem報導了2則因服用含中藥厚朴和防己的減肥製劑而發生快速進展性腎間質纖維化的病例。隨後的追蹤調查發現,至2000年在服用同類產品的病患中已有105人出現腎損害,其中76人需腎移植或透析治療;在39例同意手術的病人中有18例被證實有泌尿道上皮腺癌[2-4]。同一時期英國報導了2例患者因治療濕疹服用含關木通的草藥製劑而發生了腎損害[5];此外,在波蘭[6]、日本[7]、台灣[8]、中國大陸也有類似病例報導。

由馬兜鈴酸引發的腎損害的臨床表現有低分子的小管性蛋白尿、與腎功能損害不相平行的貧血現象、血壓增高、急性腎功能衰竭。病理變化主要為腎小管-間質損害,鏡檢可見瀰漫性腎間質纖維化、小管萎縮或缺失、纖維化區域細胞成分不多、僅有少量成纖維母細胞和淋巴細胞、病變在皮質淺表區最嚴重[9]。

2000年5月16日美國食品藥物管理局[ Food and Drug Administration (FDA)]要求製造商避免使用含馬兜鈴酸的植物[10];隨後,加拿大和英國政府也採取了類似行動。由含馬兜鈴酸的中草藥引起的腎損害在國外文獻中被稱為“中草藥腎病”(Chinese Herbs Nephropathy, CHN);但大陸學者認為,就病因而論,這類腎損害應以馬兜鈴酸腎病(Aristolochic Acids Nephropathy, AAN)命名較為確切。

含有馬兜鈴酸的中草藥除廣防己(Aristolochia fangchi)、關木通(Aristolochia manshuriensis)外,尚有青木香(Radix Aristolochia debilis)、威靈仙(Clematics chinensis)、馬兜鈴(Fructus Aristolochia debilis or Fructus Aristolochia contorta)、天仙藤(Caulis cum folium Aristolochia debilis or Caulis cum folium Aristolochia contorta)等。

值得注意的是中藥防己的品種較多,市售品中主要有粉防己(Stephania terrandra),又稱為漢防己,為防己科植物的乾燥根;廣防己(Aristolochia fangchi),又稱木防己,為馬兜鈴科植物的乾燥根,還有馬兜鈴科植物異葉馬兜鈴的根亦入藥稱“漢中防己”。根據藥典,防己的正品是粉防己(Stephania terrandra),含漢防己鹼(tetrandrine)、漢防己乙素(hangfangchin B)等成分;而不含馬兜鈴酸[11,12]。而廣防己、漢中防己為馬兜鈴科植物含有馬兜鈴酸成分,會造成腎間質損害。

木通有關木通(Aristolochia manshuriensis)和川木通(Clematis armandii)之分,後者為毛茛科植物小木通的乾燥藤莖,不含馬兜鈴酸[13]。

雲木香(廣木香)、川木香和青木香雖然名稱相近,實屬不同科之植物。雲木香和川木香分別為菊科植物木香(Aucklandia lappa or Saussurea lappa)[14]和菊科植物川木香(Vladimiria souliei)[15]的乾燥根,不含馬兜鈴酸;青木香為馬兜鈴科植物馬兜鈴(Aristolochia debilis)的乾燥根,含馬兜鈴酸[16](表一)。

表一  致腎損害中草藥之同名異種正品藥材
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 註:

1. 載於《中華人民共和國藥典》第2000年版之正品藥材 (CP)
2. 載於《日本藥局方》第十四版之正品藥材 (JP)
3. 馬兜鈴酸為腎毒性成分 (服量大,腎臟病) 及第一類致癌化合物 (服量小但久,尿道上皮癌);(細胞試  驗) 有抗癌活性
4. 非藥典記載藥材 (*)

臨床上使用以上中藥時,須十分謹慎,儘量避免使用馬兜鈴科的藥材。日前衛生署已初步決定,將全面禁用馬兜鈴、青木香、廣防己、關木通等中藥材及其製劑,在經過中醫藥委員會程序委員會同意後就將公告實施[17]。國際上也已有比利時、法國、英國、加拿大、美國、西班牙、澳大利亞、德國、埃及、馬來西亞、菲律賓等國家明令禁止進口販賣含馬兜鈴酸的中藥。中國大陸今年四月也已禁用含馬兜鈴酸的關木通。

2. 雷公藤(Tripterygium wilfordii

本品為衛矛科植物雷公藤的根、葉、花,味辛、有大毒;含雷公藤多苷和雷公藤總。近年來被廣泛用於治療類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、腎小球腎炎、過敏性紫癜等病症。雷公藤具有較強的腎毒性,可引起急性腎功能衰竭。文獻報導雷公藤中毒214例,其中腎損害116例(54.21%)[18,19];另有19篇文獻報導雷公藤中毒317例,其中78例(24.61%)死於急性腎功能衰竭[20]。中國大陸對1980至1996年十七年間中藥性腎損害的文獻計量學分析表明,雷公藤是引發腎損害最多的單味中草藥,佔所有252腎損害病例中的136例(54.0 %)[21]。一般在服藥後2~6日出現腎損害症狀,如少尿、血尿、蛋白尿、管型尿、腰痛、腎區叩痛等。病理檢查顯示腎間質炎性變、腎小管上皮細胞變性壞死、多發性腎乳頭壞死。雷公藤中毒死亡病例屍檢發現,腎臟表面有瀰漫性出血點,多發性腎乳頭壞死,腎小管上皮細胞腫脹,數目明顯減少,符合中毒性腎小管壞死的病理變化[22]。

雷公藤水煎劑小鼠灌胃和腹腔注射的LD50分別為112±9.2g/kg和50.5±0.068g/kg;雷公藤甲素小鼠腹腔注射的LD50為1.407mg/kg。中毒動物的腎臟超微結構改變為線粒體、內質網腫脹[23,24]。

3. 草烏(Aconitum kusnezoffii

草烏中的烏頭鹼毒性極強,內服0.2mg即可中毒,3~4mg可致死,烏頭鹼吸收後主要由腎及唾液排出,中毒症狀有少尿、蛋白尿、腎功能異常等。經對症處理,通常一週後尿量逐漸增多,腎功能恢復。服用草烏時,宜水煎3~4小時以上,以較徹底地破壞烏頭鹼毒性;應用含有草烏的藥酒時,切莫過量,以免中毒。

4. 斑蝥(Mylabris phalerata

斑蝥味辛、性熱、有大毒;含斑蝥素(canthavidin)等成分。功效:破血消癥,攻毒蝕瘡。臨床用於治療神經性皮炎、頑癬、周圍性面癱、氣管炎、腫瘤等病症[25]。腎臟對斑蝥素有很高的敏感性,犬口服1mg/kg斑蝥素,既可出現蛋白尿、管型尿、血尿、血清非蛋白氮升高等症狀,腎臟的病理變化為腎小管上皮細胞濁腫。正常人口服斑蝥0.6g可產生嚴重的毒性反應,口服1.3~3g即可致死;斑蝥素的口服致死量為30mg[26,27]。文獻劑量學分析顯示,斑蝥為引發腎損害的常見中藥之一,中毒病例佔總例數的4.37%(11/252)[21]。

5. 蒼耳子(Xanthium sibiricum

本品為菊科植物蒼耳的乾燥果實,蒼耳子中的主要毒性成分為羥基蒼朮苷[carboxyatractyloside,曾名蒼耳子苷(xanthostrumariam)]。過量(30克以上)或誤食蒼耳子10枚以上,可致中毒,中毒症狀包括頭痛、食慾不振、噁心嘔吐、煩躁、驚厥、黃疸、肝腫大、轉氨酶升高、蛋白尿等;嚴重者可因肝功能衰竭、呼吸麻痺而死亡[28,29]。

6. 益母草(Leonurus heterophyllus

益母草含益母草鹼(leonurine)、水蘇鹼(stachydrine)等多種生物鹼,通常無明顯毒性,但大劑量服用可導致腎臟損害,出現血尿、腰痛、急性腎功能衰竭等臨床症狀[30-32]。

7. 除上述的藥材外,山慈姑、馬錢子、丟了棒、牽牛子、馬桑果、罌粟殼、天麻、使君子、白花丹、胖大海、魚膽、蜂蜜等中草藥近年來也被發現有腎毒性,詳見表二[19,20]。不過仔細檢視這些數據,很明顯地顯示下列事實:(a)劑量極大,非在一般處方用藥範圍;(b)是動物試驗的結果,與人體臨床有相當距離;(c)服用單一藥材,與君、臣、佐、使配伍使用有所不同。

8. 中藥複方

引發藥物性腎損害的中藥複方主要為龍膽瀉肝丸[17],北京中日友好醫院腎內科100多例藥物性腎損害資料顯示,植物藥所致慢性腎病主要是由於患者長期服用含關木通或青木香的中成藥所致,其中以長期服用龍膽瀉肝丸的病例最多,很可能是因產品中使用了馬兜鈴科的關木通,而非毛茛科的川木通所致。另一些常用中藥複方如導赤散、跌打丸、當歸四逆湯、當歸四逆加吳茱萸生薑湯、八正散、辛夷散、瀉白散、疏經活血湯、防己黃耆湯、舒筋立安散、健胃散、腸胃藥散、養心寧神丸、人參治嗽丸、運功散、保肺散、川貝枇杷膏等的組成因含有防己、木通、馬兜鈴等中草藥,在使用這些產品前,須明確產品中不包括馬兜鈴科的植物,以避免馬兜鈴酸腎病(Aristolochic Acid Nephropathy, AAN)的發生。

-----〈未完待續〉-----