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研究成果

中草藥性腎損害~2

-----〈接上篇〉-----

中草藥性腎損害的原因

1. 對中草藥的毒副作用認識不足

在上述引發腎損害的中草藥中,許多是傳統上已知有毒性作用的藥物。按中國藥典記載的毒性分級,丟了棒、防己有小毒;牽牛子、蒼耳子、使君子、馬桑果、白花丹、罌粟殼、魚膽為有毒中藥;雷公藤、山慈姑、馬錢子、草烏有大毒;斑蝥極毒。可見導致腎損害的中草藥具有程度不一的毒性,使用量過大和使用期限過長都極有可能發生腎損害。如臨床報導的木通、防己、雷公藤、草烏、益母草等腎中毒病例大都與劑量過大或療程過長有關。

2. 沒有遵循辯證施治和中病即止的原則

辨證施治,有是症用是藥,是中醫治病的靈魂,在眾多的中藥腎毒性的臨床報導中,絕大多數病例是缺少準確的辯證施治,以致盲目用藥,或者用藥時間過長,而發生腎臟損害。中藥致腎損害的文獻計量學分析顯示,服用偏方而致病者佔33.33%;短時間用量過大而造成中毒者佔93.25%[21]。

3. 藥物的誤用

錯誤地將馬兜鈴科的植物廣防己、關木通和青木香替代非馬兜鈴科的植物粉防己、川木通和廣木香使用,以致發生腎損害。比利時發生的大宗中草藥性腎損害即是由於將廣防己(Aristolochia fangchi)替代粉防己(Stephania tetrandra)而發生的,之後的藥檢發現,在所檢測的12批次藥物中,有11個批次含有馬兜鈴酸(aristolochic acid, AA)[3]。英國報導的2例中草藥腎損害是因將關木通(馬兜鈴科Aristolochia manshuriensis)誤用為川木通(毛茛科小木通Clematis armandii)而發生的[5]。

4. 對藥物性腎損害的危險因素缺少了解

當存在藥物性腎損害的危險因素的時候使用中草藥,必然增加藥物腎損害的可能性。以下是藥物性腎損害的危險因素[1]:

a.  老年患者:老年人腎臟逐漸萎縮,腎單位數目減少,腎動脈硬化,入球小動脈壁發生發生退行性變,腎小球有透明變性及基膜增厚,髓質腎小球硬化,腎小管上皮細胞脂肪變性及萎縮,基膜增厚,管腔擴張;此外,老年人腎血流量和腎小球濾過率逐年降低,腎小管濃縮和稀釋功能減退,尿酸化功能障礙。基於這些病理變化,老年人藥物性腎損害的發生率較青年人高2.5倍。

b.  糖尿病和慢性腎病患者的藥物性腎損害發生率明顯增高。

c.  有藥物過敏史或過敏體質患者,容易發生藥物性腎損害。

d.  同時應用兩種以上具有腎毒性的藥物,可增加腎損害的發生率。特別在人工合成藥和天然植物藥合併使用時,應格外警惕。

5. 藥物製作工藝的不嚴謹

如雷公藤多苷被廣泛用於治療腎臟病及風濕疾病,但是不同廠家的產品中雷公藤多苷的含量不同,毒副作用也不同。致使臨場應用時容易混淆而引發腎臟損害。

避免或減少中藥性腎損害的措施

1. 宣導

為了避免中草藥對腎的損害,應加強中草藥用藥知識的科普宣導,消除“中草藥乃天然藥物沒有毒副作用”的世俗觀念;及時通報中草藥性腎損害病例,已引起國人重視。

2. 合理使用中草藥

a. 了解中草藥的毒副作用,熟悉有毒中草藥(如草烏、蒼耳子等)的代謝過程、劑量及用法(參照表二)。孕婦、老弱、兒童及過敏體質者應慎用或禁用有毒中草藥。

b. 嚴格控制藥物的劑量及療程,遵循“中病即止”的治療原則。大多數中草藥性腎損害病例的發生與用藥劑量過大和療程過長有關,控制藥物的劑量及療程可在很大程度上防止中毒事件的發生。民眾應在中醫師的指導下使用中藥,避免盲目服用或隨意改變藥量、劑型及服法。慢性病患者須長期服用某類中藥時,應了解所含藥效成分的半衰期及其體內代謝過程;對有蓄積可能的藥物,應採用少量、間斷服藥的方法,減少蓄積中毒的可能。

c. 深入了解藥物性腎損害的危險因素,老年患者、糖尿病和慢性腎病患者以及過敏體質患者較易發生藥物性腎損害,在使用中藥製劑期間應密切觀察腎功能的變化。腎功能不全者應禁用具有腎毒性的中草藥。

3. 加速中藥規格化、科學化的進程

力求原料的正確、安全,堅持製品的均一、穩定,注重劑量的有效、合理;加速相關藥物毒性、藥物動力學的研究;執行嚴謹的製造的管理規範。

4. 深入研究利水滲濕藥和祛風濕藥

腎臟疾病和風濕性疾病大多病程較長,需要長期用藥,且利水滲濕藥在腎內科使用頻率高、引起腎損害的臨床報導也最多,然而利水滲濕藥既往的藥理研究基礎薄弱,僅侷限於藥物的利尿作用及效價,而對其長期使用時的腎毒性作用缺少研究。含馬兜鈴酸的利水滲濕藥所引發的腎損害已經得到廣泛重視和深入研究。衛生署已初步決定,將全面禁用廣防己、青木香、關木通、馬兜鈴及天仙藤等五種含馬兜鈴酸的中藥材及有關的中藥複方產品。

5. 立即執行製劑馬兜鈴酸含量的檢測

嚴格規範製劑中馬兜鈴酸含量的容許值,以LC/PDA/MS檢測方法測定中藥單味製劑或複方製劑(如龍膽瀉肝丸、導赤丸、八正丸等)中的馬兜鈴酸含量,從而有助於臨床醫師和患者篩選中藥產品,避免馬兜鈴酸腎病的發生。

a. 馬兜鈴酸之毒性

馬兜鈴酸有抗腫瘤活性,有增強機體白細胞的吞噬作用[33],原是馬兜鈴科植物的重要生物活性成分之一。二十世紀九十年代,因其腎毒性及致癌性而引起世人的重視。我們知道任何毒性物質對人體的傷害,係取決於(i)物質本身的毒性,(ii)毒性物質的用藥劑量,(iii)用藥週期。

實驗數據顯示,馬兜鈴酸(aristolochic acids and aristolactams之總合)的急性毒性(LD50, mg/kg)分別為:大鼠,雌183.6,雄203.4;小鼠,雌106.1,雄55.9。馬兜鈴酸I(aristolochic acids I,AA-I)在大鼠的LD50是40mg/kg,並有90%死亡。大鼠灌服馬兜鈴酸10mg/(kg•d),連續3個月可誘發胃賁門竇部位的重度乳頭狀瘤,並且有惡性病變,停藥3~6個月,40%大鼠(14/35)賁門竇部病變發展成鱗狀細胞癌:31%大鼠有3個微小癌灶;46%大鼠有區域或周圍淋巴結、腸系膜、小腸和膈膜等處轉移。當劑量為0.1mg/(kg•d),連續3月,臟器無異常變化,但9個月後,31%大鼠(4/13)見胃賁門竇部乳頭狀瘤,15%有微小癌灶和癌性腫塊。劑量為0.1mg/(kg•d) 連續12個月後,停藥觀察4個月,56%大鼠(5/9)見賁門竇部癌。馬兜鈴酸對小鼠也有類似強度的致癌作用,並發現可致惡性淋巴瘤、腎腺癌、肺癌和子宮癌[34]。

馬兜鈴酸在體內有較大的蓄積作用,每日灌服0.9mg/kg,連續3天,第3天才在尿中檢測出馬兜鈴酸;口服劑量1.35mg/kg,連續5天,由各代謝、排泄途徑(尿液、膽汁、唾液)排出體外的藥量只是給藥劑量的53%左右[34]。大鼠給予提取物馬兜鈴酸或馬兜鈴酸I,分析檢測到器官組織DNA中有脫氧腺馬兜鈴內醯胺I [7-〔deoxyadenosine-N6-yl〕-aristolactam-I, dA-AA-I] 的DNA加合物,DNA內出現特異DNA加合物是致突變前損傷的一個重要生物信號,而這種加合物在動物整個生存期都一直存在,這就很好的解釋了為何馬兜鈴酸腎病患者在停用含馬兜鈴酸製劑後27個月仍能檢測到dA–AA–I加合物。這種特異性加合物是組織癌變前不可修復(不可逆)的損傷[35]。

b. 馬兜鈴酸含量之規範與管理

馬兜鈴酸是馬兜鈴科植物的共通成分,只是其含量有百倍甚至千倍的差距。《中華本草》記載廣防己的馬兜鈴酸I平均含量,依產地不同,分別為:廣東肇慶產者為0.13~0.15%,廣東清遠產者為0.21~0.24%,廣西產者為0.17%[36]。用紫外分光光度法檢測關木通總馬兜鈴酸含量為0.63%~2.84% [37] ,雙波長薄層掃描法測定關木通中馬兜鈴酸含量為0.075%~0.12% [38]。

我們利用高效液相層析/紫外光(LC/UV)及高效液相層析/質譜(LC/MS)分析市售馬兜鈴科藥材[39],分別測得馬兜鈴酸I與Ⅱ之含量為廣防己0.035%, 0.003%;關木通0.037%, 0.04%;馬兜鈴0.097%, 0.031%;天仙藤0.077%, 0.015%;青木香0.060%, 0.012%。綜合其他實驗室數據並以ppm表示,大略馬兜鈴酸含量在如下範圍:馬兜鈴在1000 ppm以上,天仙藤與青木香在700~800ppm間,廣防己與關木通在400 ppm左右。惟廣防己與關木通在中藥處方用量大,造成的傷害也大;不過,在中華藥典中,廣防己與粉防己同為正品防己,關木通與川木通同為正品木通(見表一),但後者不屬於馬兜鈴科藥材,不含馬兜鈴酸。因此,我們建議嚴格規範只能使用後者,以維護民眾健康。

細辛來自馬兜鈴科細辛屬植物,《中華藥典》記載Asarum sieboldii(華細辛)、A. heterotropoides var. mandshuricum(北細辛)、A. sieboldii var. seoulense(漢城細辛)之全草為正品藥材;《日本藥典》則以A. sieboldiiA. heterotropoides var. mandshuricu 之地下部為正品。馬兜鈴科植物都含馬兜鈴酸,惟細辛屬,尤其上述正品藥材含量甚微。K. Hashimoto等人[40]分析十六種含馬兜鈴酸的藥用植物,其中七種為細辛屬藥材,不論來自日本、中國遼寧、吉林、四川、江蘇,或南北韓,均未檢測出馬兜鈴酸的存在;T. T. Jong等人[41]分析九種世界各地的細辛屬藥材,發現A. crispulatum含3376.9μg/g最高,A. forbesi含105.9μg/g次之,其他都在85μg/g以下,尤其正品細辛A. sieboldii僅有3.3μg/g。定量分析發現細辛藥材地下部的馬兜鈴酸含量略低於地上部,前述兩份論文的差異處可能在於全草與地下部的差別。值得注意的是,藥典記載的正品藥材,其馬兜鈴酸含量均在4μg/g以下。

我們曾用(LC/UV)及(LC/MS)分析四十件正品細辛藥材的地下部份,發現有二十件看不到馬兜鈴酸存在的訊號(偵測極限0.2 ppm)[42],十三件在2μg/g左右,七件在3μg/g左右。另外,我們分析十四件順天堂藥廠生產的含細辛中藥濃縮製劑,發現全在偵測範圍之下。正品細辛目前尚無其他替代藥材,但其馬兜鈴酸含量相對於前述的急性毒性與致癌性劑量,顯得微不足道。因此,我們建議應嚴格規定製劑中馬兜鈴酸含量的上限值,而非全面禁用。

對馬兜鈴酸含量的測定,目前歐美國家大都依循FDA的規範,即在0.5ppm以下,即可接受;日本則因使用複方製劑,其最高容忍上限以高效液相層析法無法偵測為準(約1ppm);新加坡規定含馬兜鈴酸的製劑,最長用藥期間為兩星期。或許,含量上限定在1ppm,服藥期間最長定在兩星期,是一合理又安全的規範。

-----〈未完待續〉-----