探索中藥的力量 「順天堂臺灣清冠一號濃縮顆粒」三期臨床試驗成果
2024-06-21
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順天堂藥廠於2023年底完成「"順天堂"臺灣清冠一號濃縮顆粒；"Sun Ten" RespireAid (NRICM101) Extract Granules」治療外感時疫之三期臨床試驗，試驗結果顯示，服用「"順天堂"臺灣清冠一號濃縮顆粒」在咽喉痛和整體症狀解除方面具有顯著改善，症狀解除的比例顯著高於安慰劑組且有統計意義。在安全性方面，中藥組和安慰劑組的不良事件發生率相似，沒有嚴重不良事件；常見的輕微不良事件包括腹瀉、脹氣和噁心等，其中腹瀉在中藥組的發生率較高，大多為輕微症狀。由中醫理論可知外感時疫藥物治療方法：「時疫貴解其邪熱，而邪熱必有著落；時疫發汗，必兼辛涼、辛寒以救陰；時疫發汗，治表必通里。」因此臺灣清冠一號處方組成多有清熱解毒藥，體質偏虛寒之受試者可能產生腹瀉，屬預期之事註1。總體而言，「順天堂」臺灣清冠一號濃縮顆粒在治療外感時疫症狀方面顯示出良好的療效和安全性，具有潛在的臨床應用價值，成功通過中藥新藥查驗登記註2。於2024年5月9日取得國內正式藥證 (衛部藥製字第061606號)，核准之適應症為外感時疫；效能為解表宣肺、清熱解毒、寬胸化痰。
2020年全球COVID-19疫情大爆發，順天堂藥廠技轉衛生福利部國家中醫藥研究所開發之外感時疫處方「臺灣清冠一號 (NRICM101)」，由十種藥材組成 (黃芩、魚腥草、北板藍根、栝樓實、荊芥、薄荷、桑葉、厚朴、炙甘草及防風)。爰於當時臺灣法規規範，「"順天堂"臺灣清冠一號濃縮顆粒」領有外銷專用藥品許可證，供海外國家使用。2021年臺灣COVID-19大流行期間，衛生福利部同意已經取得「臺灣清冠一號濃縮製劑」外銷專用藥品許可證之藥廠，得依藥事法第48條之2規定，向衛生福利部申請專案製造(EUA)，授權至緊急公共衛生情事終結日止。順天堂藥廠為首家取得專案製造許可之藥廠，疫情期間「"順天堂"臺灣清冠一號濃縮顆粒」廣泛用於治療SARS-CoV-2感染。
「"順天堂"臺灣清冠一號濃縮顆粒」經過特殊的製程與劑型設計，日服量低且易於吞服，具有良好的適口性註3。為了確保藥品的品質和安全性，順天堂藥廠在製藥過程中嚴格實施了品質控制措施，包括使用高效液相層析儀(HPLC)技術建立化學指紋圖譜、進行多元多指標成分分析等，闡明藥品的成分組成。為了敘明作用機制與安全性，順天堂藥廠委託第三方檢驗機構、大專院校與國家中醫藥研究所，完成毒性試驗與藥理研究。順天堂藥廠運用分析結果建立品質控管機制與產品規格，為中藥品質之化學成分與生物活性偕同評價建立良好範例，於2022年取得SNQ國家品質標章(國內藥品組)，亦將品質控管機制之方法與數據公開於國際期刊Journal of Drug and Food Analysis註4。
為建立「"順天堂"臺灣清冠一號濃縮顆粒」的醫學實證基礎，順天堂藥廠進行了一項前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心的三期臨床試驗。試驗遵循藥品優良臨床試驗準則(GCP)，在林口長庚紀念醫院和高雄醫學大學附設中和紀念醫院進行收案，納入經醫師診斷為外感時疫且符合收案標準的受試者一共260位，年齡介於18至79歲之間。試驗過程中，受試者根據隨機分配(中藥組與安慰劑組2:1)，接受中藥組("順天堂"臺灣清冠一號濃縮顆粒)或安慰劑治療，觀察其對發燒、咽喉痛和咳嗽的治療效果。除試驗藥品外，所有受試者均發放救援藥物乙醯氨酚 (Acetaminophen, 500mg/tab)，如服用試驗藥物後仍有中度以上之發燒或咽喉痛症狀，可每四小時服用一顆救援藥物。對受試者進行電子日誌卡的使用訓練，日誌卡紀錄受試者用藥前(baseline)至第五天之發燒、咽喉痛及咳嗽的嚴重程度。療效指標為發燒、咽喉痛及咳嗽的改善程度，安全性評估服藥後的不良反應註5。試驗結果顯示，發燒緩解症狀比例，兩組症狀緩解之受試者比例雖有差異，但無統計顯著；由於發燒是一種在短時間變化程度較大的症狀，在本試驗可能因蒐集數據的時間間距過長，有測量方法上的侷限，需待後續精進試驗方式。咽喉痛緩解症狀比例，服用「"順天堂"臺灣清冠一號濃縮顆粒」的受試者在咽喉痛的緩解上具有顯著的改善(P<0.05)；咳嗽程度方面，觀察日誌卡第二天至第五天，中藥組咳嗽嚴重程度有改善的受試者比例略多於安慰劑組，但未呈現顯著差異。有趣的是，若是觀察發燒、咽喉痛與咳嗽整體症狀的解除狀況，中藥組人數比例明顯高於安慰劑組，分別為46.6%和32.1%，具有統計上之顯著差異(P值0.0279)。由日誌卡的數據可知，中藥組每日症狀解除的人數也高於安慰劑組，尤其在用藥後第四天時，兩組比例差別達約7%。加權對數秩檢定結果為症狀解除的時間具有顯著差異(P值0.0321)，在Kaplan-Meier 存活曲線圖也可觀察到差別。結果顯示「"順天堂"臺灣清冠一號濃縮顆粒」對於整體症狀的症狀解除具有療效。除此之外，服用「"順天堂"臺灣清冠一號濃縮顆粒」顯著減少救援藥物(acetaminophen)的使用。在安全性評估方面，臨床試驗期間，中藥組和安慰劑組的不良事件發生率相似，並無統計上的顯著差異。重要的是，試驗中沒有發生任何與藥物相關的嚴重不良事件或導致死亡的不良事件。本試驗預期的輕微不良事件主要包括腹瀉、脹氣、噁心和胸悶，其中具有統計意義的副作用是腹瀉，在中藥組的發生率為43.68%，高於安慰劑組的29.76%，這些腹瀉大多數為輕微。脹氣、噁心與胸悶的發生率在兩組之間差異不大，主要表現為輕微症狀且無統計學上的差異。然而以中醫治療八法「汗、吐、下、溫、清、和、補、固」，其中「下法」是運用藥方攻逐瀉下、通導大便作用以達到治療效果的方法。因此在試驗期間所觀察之腹瀉事件，仍有待進一步試驗驗證與討論。整體而言，「"順天堂"臺灣清冠一號濃縮顆粒」具有良好的耐受性與安全性。
這項三期臨床試驗不僅證明了「"順天堂"臺灣清冠一號濃縮顆粒」作為抗疫中藥的有效性和安全性，減少救援藥物(acetaminophen)的使用，也為未來可能的中西醫結合治療提供了科學依據。中醫師公會全聯會理事長詹永兆對順天堂藥廠在中藥創新領域的努力和成就，給予極高的評價和支持：「過往核可的中藥新藥非常少，且多為非典型的中藥。臺灣清冠一號為典型的中藥新複方，能及時在EUA終止前完成臨床試驗，取得藥證，對中醫藥產業而言，無疑是一個非常成功且具標誌性的時刻。」
今年適逢巴黎奧運，運動員們面臨的挑戰不僅來自於激烈的競賽，還包括對健康的維護，例如感冒等病症，均屬於中醫外感時疫的範疇。根據臺灣運動禁藥管制學會查詢系統的結果，「"順天堂"臺灣清冠一號濃縮顆粒」不含禁用物質。長庚運動藥師亦是在受訪時表示：「清冠一號並不含有運動禁藥，選手可安心服用」，可知「"順天堂"臺灣清冠一號濃縮顆粒」可成為外感時疫運動員的治療選擇。期待此一新藥能夠為廣大患者提供一種新的治療選擇，這不僅展現了順天堂藥廠在中藥製造與創新的實力，也反映了中藥在現代醫學中的潛力和價值。
註1傳統中醫學之「外感時疫」，即是現在的「流行性傳染性疾病」，「新冠肺炎」即為外感時疫之一種。
吳又可《瘟疫論》「時疫貴解其邪熱，而邪熱必有著落。方著落在肌表時，非汗則邪無出路，故汗法為治時疫之一大法也。但風寒汗不厭早，時疫汗不厭遲。風寒發汗，必兼辛溫、辛熱以宣陽；時疫發汗，必兼辛涼、辛寒以救陰。風寒發汗，治表不犯里；時疫發汗，治表必通里。辛涼發汗，則人參敗毒散、荊防敗毒散之類是。」
註2本品依衛署中會字第88057924號(88年10月20日)公告核定為新藥
註3根據「臺灣清冠一號」臨床治療指引 (111年6月7日)，臨床使用成人標準劑量：順天堂「5 g /包產品」為20g/日，其他藥廠為30g/日；1次療程至多5日
註4臺灣清冠一號濃縮顆粒劑之創新製藥技術獲得112年度第二屆玉階獎「創新貢獻獎」
註5臨床試驗登錄，ClinicalTrials.gov ID: NCT06086093，網址如下: https://reurl.cc/oRAqjD
